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《中国毒理学会第五次全国学术大会论文集》2009年
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大黄素诱导遗传毒性的机制探讨

李妍  李明  戚新明  栾洋  任进  
【摘要】:目的探讨大黄素引起遗传毒性的可能机制。方法采用Ames试验,中性彗星试验,TK基因致突变试验,体内外微核试验对大黄素的遗传毒性进行全面评价。通过TopoⅡ介导的负超螺旋pBR322解旋反应和kDNA去连环反应检测大黄素对TopoⅡα活性的影响。运用in vivo complex of enzyme(ICE)的方法检测大黄素稳定TopoⅡα-DNA可切割复合物的能力,并通过计算机辅助模拟预测大黄素影响TopoⅡα活性的作用位点。结果Tk基因突变试验和体外微核试验表明,在非代谢活化的条件下,80? g/mL的大黄素具有弱的遗传毒性。中性彗星试验和磷酸化的H2AX的表达上调表明,大黄素能够引起DNA的双链断裂。体内微核试验显示4g/kg的大黄素单次给药,可以使小鼠骨髓中的微核率增加2倍。在非细胞体系中,大黄素能够抑制TopoⅡα介导的pBR322的解螺旋和kDNA的去连环。同时,大黄素可以诱导并稳定TopoⅡα-DNA的可切割复合物。分子模拟预测表明大黄素可能与ATP竞争结合TopoⅡα的ATP结合位点。结论大黄素可能通过结合TopoⅡα的ATP结合位点,抑制TopoⅡα的活性,通过捕捉和稳定TopoⅡα-DNA的可切割复合物导致DNA双链断裂的产生,引起遗传毒性。
【作者单位】:药物安全评价中心上海药物研究所,中国科学院
【分类号】:R285

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