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《中国病理生理学会受体、肿瘤和免疫专业委员会联合学术会议论文汇编》2010年
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MicroRNA在HIF-1α诱导白血病细胞分化中的作用

贺明  阴倩倩  王球玉  赵倩  陈国强  
【摘要】:在我们以前的研究中,低氧及低氧模拟化合物可以诱导急性髓性白血病(AML)细胞系分化。在此过程中,低氧诱导因子-1α(HIF-1α)通过非转录活性的作用实现诱导细胞分化的作用。MicroRNA在转录后水平可以调节基因组中约30%的基因的表达,近来的研究报道,microRNA在生物过程中发挥着重要的作用,如细胞增殖,分化和造血。为了揭示microRNA在HIF-1α诱导的白血病细胞分化中表达变化以及作用,我们首先利用四环素-关闭(Tet-Off)基因诱导表达系统建立了HIF-1α可诱导表达的白血病细胞系U937T~(clone),利用microRNA芯片检测了撤除四环素0,2,4天后,U937T~(clone)和对照组细胞U937T~(empty)的microRNA表达谱的变化。同时,利用real-time RT-PCR和Northern blot对芯片结果进行了验证。然后,我们对变化的microRNA的靶蛋白进行了GOs分析和信号通路分析。在撤除四环素的三组U937T~(clone)中,上调和下调的microRNA分别为13个和6个。我们对miR-26a,miR-107,miR-19b,miR-20a,miR-17,miR-92a,miR-92b和miR-106a的表达变化进行了验证。根据生物信息学的分析,我们重点研究了miR-17-92簇和miR-106a-92簇,簇中的microRNA表达均下降。其中,在撤除四环素2天和4天后,U937T~(clone)中miR-17的表达分别下降了40%和70%,而miR-20的表达则下降了60%和80%。我们利用构建了miR-17和miR-20a过表达的逆转录病毒表达载体,感染U937T~(clone)和U937T~(empty)细胞,并从细胞形态、细胞分化抗原和周期检测等方面初步证实,miR-17和miR-20a的过表达可以阻碍HIF-1α诱导的U937T细胞的分化,并解除HIF-1α导致的U937细胞在G1期的周期阻滞,使细胞增殖速度增加,证明miR-17和miR-20a在HIF-1α诱导的U937T细胞的分化中起到了重要的作用。GOs分析和microRNA-基因网络提示STAT3蛋白是两个microRNA簇的主要的靶基因之一(包括miR-17,-20a and-106a)。撤除四环素后,U937T~(clone)中STAT3蛋白的表达明显增加,而STAT3 mRNA没有变化,这些均提示miR-17-92家族在HIF-1α诱导的细胞分化中发挥了作用。总之,与U937T~(empty)细胞相比,U937T~(clone)细胞的microRNA表达发生了明显的变化。表达下调的miR-17-92簇中的成员microRNA可能通过靶基因STAT3或其它通路发挥在HIF-1α诱导的细胞分化中发挥了作用。这些结果将进一步完善本课题组在国际上率先提出的HIF-1α诱导血病细胞分化的理论,并为找出白血病诱导分化治疗新靶点提供线索。
【作者单位】:上海交通大学医学院病理生理学教研室
【分类号】:R733.7

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