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《第七届海峡两岸心血管科学研讨会论文集》2009年
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干细胞向心肌细胞分化的表观调控研究

余细勇  
【摘要】:正转录因子及信号通路是确定干细胞命运的决定因素,但还不足以解释干细胞正常的增殖与分化。事实上干细胞是在特殊的组织结构-微环境中自我更新,环境中的信号系统通过与基因簇的相互作用,决定了特定基因的表达,而该基因决定了干细胞是否发育成成体细胞。以骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymalstem cells,BMSCs)为例,已有的研究表明,局部微环境所产生的诱导作用依赖于BMSCs与心肌细胞的密切接触。我们创新性的设计了体外共培养体系,采用与SD大鼠乳鼠心肌半透膜共培养的方法诱导BMSCs向心肌细胞分化,诱导后的心肌样细胞可有节律地搏动。表明非细胞接触的心肌微环境也能直接诱导BMSCs分化为心肌细胞,进一步丰富了心肌局部微环境调控学说。微环境(niche)如何调控干细胞的分化?初步研究表明,基因特异性表达的主要原因是不同组织、细胞的甲基化模式不同。甲基化的DNA更易受外界环境的影响而突变,导致基因组的不稳定,而染色质中组蛋白的乙酰化排列方式,可能构成基因表达的另一种编码。与整个基因组本身相比,表观遗传提供了一种更为有序、更为特异性的遗传信息。随着全基因组比较杂交技术、基因组DNA甲基化图谱技术以及miRNA微阵列技术的发展,使得干细胞分化过程中分析全基因组范围内甲基化模式、miRNA表达图谱成为可能,比较基因组范围内的甲基化模式与基因表达的变化能够使我们弄清在干细胞向心肌细胞分化过程中甲基化是否与分化基因的表达有关联。目前对于miRNA的功能,及其调控方面的研究方兴未艾。对于功能研究,一方面套用了传统功能基因组学的思路,如loss offunction等,通常通过合成正义、反义的对应序列来实现,还可以用载体进行较为稳定长期的干预;另一方面定位在其调控的靶基因的寻找与验证,这部分工作主要是基于软件的预测,而要验证这些预测结果的工作量相当大。对于miRNA的调控,传统上对其定位是二级调控,但其本身作为转录产物肯定存在诸如转录因子、DNA甲基化、组蛋白乙酰化等调控机制,对于这些方面的研究也将成为新的研究热点。
【作者单位】:广东省医学科学院 广东省人民医院
【分类号】:R329

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