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微生物来源的Aurora-B激酶抑制剂筛选及其分离、结构鉴定和抗肿瘤活性研究

牛玉强  林媛  李妍  刘晓  姜威  余利岩  王彦昶  司书毅  
【摘要】:目的从微生物代谢产物中筛选,分离和提取新型的Aurora-B激酶抑制剂。方法以野生型酵母菌Y300和ipl1-321温度敏感型突变株为模式菌,筛选微生物发酵液提取样品库;对阳性菌株进行发酵,分离,提取和结构鉴定;体外酶学实验验证阳性提取品和分离得到的阳性化合物对Aurora-B激酶的抑制活性;MTT法检测活性化合物对肿瘤细胞的杀伤活性。结果通过酵母模式菌和体外酶学筛选6000个微生物发酵液提取品得到8株阳性菌株;对其中一株阳性菌株放线菌I07A-01038发酵产物的活性成分进行分离纯化及活性跟踪,得到具有Aurora-B激酶抑制活性的化合物70-4,通过理化性质、质谱、紫外和核磁等波谱学数据的分析,确定了化合物70-4的结构为一个β-咔啉碱类衍生物Flazinmethylester。70-4对Y300的抑制活性明显低于ipl1-321,其MIC分别为10μg/mL和40μg/mL;体外酶学实验证实70-4能够抑制Aurora-B激酶活性,在ATP浓度为50μM时其IC50=10μM,并且70-4为ATP竞争性抑制剂。;MTT检测结果显示70-4对HepG2,A549,Hela等肿瘤细胞均具有杀伤活性,其IC50分别为13μM,11μM,25μM。结论通过筛选得到一个微生物来源的具有抗肿瘤活性新的Aurora-B激酶抑制剂,该化合物的抗肿瘤活性是否与其激酶抑制活性相关尚需进一步研究。

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