有机阴离子转运蛋白在马兜铃酸肾病发生中的关键作用

【摘要】：马兜铃酸(Aristolochic acid,AA)是一大类结构类似的硝基菲羧酸,其主要成分是马兜铃酸I(AAI)。AA是已知的对多种动物种属包括人均肾毒性和致癌性的化合物,特征是引起肾间质纤维化和上尿道癌。有体外实验研究提示肾小管上皮细胞中的有机阴离子转运蛋白(Organic anion transporter,OAT)可能在AAI被特异性摄取进入肾小管上皮细胞的过程中起作用。然而,在体内复杂环境中,OAT是否确实在AA的特异性摄取及其肾毒性发生中起作用尚缺乏实验依据。本实验研究发现,联合给予小鼠已知OAT抑制剂丙磺舒(Probenecid,PRB)和AAI,可以延缓AAI从血中清除,降低肾脏浓度和升高肝脏浓度,最终减轻AAI所致的肾毒性,同时并无肝毒性的发生。进一步研究发现,AAI在Oat1和Oat3基因敲除小鼠产生的肾毒性均要明显轻于其野生型。以上结果表明,OAT1和OAT3均在特异性跨肾小管上皮细胞转运AAI过程以及AAI肾毒性的发生中起着重要作用,这可能是一个新的潜在的马兜铃酸肾病的防治靶点。