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《2008年中国药学会学术年会暨第八届中国药师周论文集》2008年
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中国成年肝移植患者霉酚酸群体药物动力学研究(英文)

余自成  陈皓  Franoise Bressolle  张伟霞  彭承宏  陈红专  
【摘要】:背景:霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil,MMF)是一种较新的免疫抑制药物,该药物为前体药物,口服给药后在体内快速地转换成其活性产物霉酚酸(Mycophenolic acid,MPA)。MMF在肝移植的应用日趋广泛,是肝移植免疫抑制方案中的重要药物。肝移植患者口服MMF后MPA药动学在患者个体间和个体内存在较大幅度的变异,提示需要对MMF进行治疗药物监测。目的:本项研究的主要目标是建立MPA在中国成年肝移植患者的群体药动学模型,估算MPA的群体药动学参数,定量评估MPA药动学参数在患者个体间及个体内的变异性,鉴别导致MPA药动学变异的可能因素,为MMF临床个体化用药提供科学依据。方法:回顾性地收集72例成年肝移植患者的MPA药动学资料及有关临床资料,包括患者人口统计资料(年龄,性别,体重等),移植术后时间,MMF治疗用药时间,实验室检查结果(血常规,生化检查等),MMF用药剂量,合用的他克莫司剂量和浓度,合用的皮质激素和免疫诱导剂(达珠单抗和巴利昔单抗)等。将所有72例患者资料用数据分割法(Data splitting)分成两部分,一部分资料用于建立模型(n=48),另一部分资料用于模型验证(n=24)。利用NONMEM软件进行群体药动学数据分析,考虑药动学参数随时的变异(Interoccasion variability,IOV)。结果:MPA药动学符合双室一级吸收(无时滞)模型。血红蛋白水平(Hb)与MPA表观清除率(CL/F)呈正相关,但没有变异因素能够解释表观分布容积(V1/F)的个体间变异。估算的MPA群体药动学参数分别为CL/F24.0L.h-1,V1/F59.5L,中央室向外周室转运速度常数(k12)0.407h-1,外周室向中央室转运速度常数(k21)0.022h-1,吸收速度常数(ka)0.752h-1,上述参数的个体间变异分别为44.0,56.3,61.4,36.5,and26.9%。残余随机误差为1.50mg.L-1,IOV为27.5%。考虑Hb与CL/F的相关关系,利用sigmoidal Emax模型进行药动学-药效学分析。根据个体一级药动学参数(Bayesian估算值)计算得到平均室间清除率(Q)和外周室分布容积(V2)分别为23.7l/h和16.4L/kg,。结论:本文在国内外首次报道了MPA在成年肝移植患者的群体药动学数据,研究建立的群体药动学模型能够很好地描述MPA在中国成年肝移植患者的群体药动学特征以及CL/F与贫血的关系。这些资料对于MMF在成年肝移植患者的个体化用药具有重要的应用价值。

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