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《第五届全国原子光谱及相关技术学术会议摘要集》2018年
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毒性效应中关键功能分子的质谱/光谱定量分析

张雅姣  徐华  吴剑峰  朱颖洁  闫珑  瞿敏敏  王江  谢剑炜  
【摘要】:当今国际安全形势日益复杂多样,国内外公共安全事件频发,对民生和国防安全构成严重的现实威胁。随着合成生物学等化生融合技术的飞速发展,生物毒素等中间谱系化合物带来的安全问题更是引起国际诸多领域的密切关注。采用传统光谱与质谱等谱学技术进行各类毒物的结构鉴定、筛查检测与定量分析已不能满足危害评估、法证溯源等现实需求。毒物环境赋存状态的鉴定和迁移转化、体内活性代谢产物的鉴定和作用、暴露/效应生物标志物的发现、毒素活性与功能的测定等均亟需从分子水平上发展新的功能与活性鉴定、表征与测试技术方法。课题组多年来致力于发展生物标志物的质/光谱鉴定与定量分析技术,从分子水平上"可视"关键效应生物分子的功能、活性及其变化规律,发展系列毒性测试和定量评价分析毒理学新技术方法。基于DNA、磷酸化H2AX、谷胱甘肽、胆碱酯酶等生物体内关键毒性作用效应分子或事件报告分子,利用高灵敏质谱/光谱技术定量检测效应分子的结构与功能变化,实现化学毒物中毒溯源与功能活性的同时测定,已成功应用于神经性毒剂、生物毒素、基因毒性物质等的毒性测试与毒理基质研究。1.DNA是基因毒性物质关键毒性效应分子,其损伤后可导致癌变。课题组针对DNA结构变化及其相关事件报告分子,建立基于高分辨质谱的特异DNA加合物及"共性"基因毒效应分子(磷酸化H2AX、脱碱基位点-碱基加合物)发现溯源的联合技术体系,以实现基因毒性物质的毒性筛查与定量评价。以经典烷基化试剂芥子气(SM)为例~([1]),通过定量检测体内SM-DNA加合物(检测限:1加合物/109-11碱基)与"共性"效应分子的时/量-效关系,发现其DNA损伤新特点并明确了毒性靶器官。2.胆碱酯酶是中枢神经系统功能的临床诊断敏感指标,课题组首次建立了基于效应靶点共性结构的胆碱酯酶中毒肽段质谱定量新方法,可精确标定酶活抑制率低于1%的状态,更可准确评估效应酶中毒程度,为神经性毒剂、有机磷农药等胆碱酯酶抑制剂的准确溯源、毒性测试及其重活化药物的药效评价提供更准确高效的分析手段~([2])。3.谷胱甘肽是生物体解毒过程的重要效应分子,还原型(GSH)与氧化型(GSSG)的含量比值是毒性发生的重要指标之一。课题组开发了基于化学转化-表面增强拉曼光谱(SERS)的细胞中GSH/GSSG检测新技术,检测限可达10 nM,成功应用于多种GSH耗竭毒物的毒性筛查与细胞损伤评价。4.生物毒素的不同亚型或活性状态对特定底物效应分子会产生不同的酶解毒性作用,因此课题组开发了生物毒素内切酶-质谱/光谱筛查分析技术,通过间接检测底物效应分子的特异酶解产物,实现生物毒素的确证筛查、亚型鉴定与功能活性评价。如建立了肉毒毒素肽链内切酶-质谱法,检测限达ppt水平,可区别评价肉毒毒素A、B、E、F等不同亚型的毒性特点;创新性建立了蓖麻毒素脱嘌呤酶切-SERS法,构建的poly(21dA)-AuNPs检测体系检测限可达8.9 ng/mL,实现了不同食品和生物样本中蓖麻毒素的筛查与活性评价~([3])。课题组将谱学技术与毒理学关键毒性效应交互融合,针对体内关键效应分子或事件报告分子,在发展质谱/光谱分析技术基础上,不仅实现了化学毒物、生物毒素的溯源确证与高灵敏检测,而且基于毒性效应关键功能分子可实现功能与活性的鉴定与毒性测试;为生物毒素活性鉴定和毒理学测试提供了新的替代方法。

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