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《中国医师协会神经外科医师分会第二届全国代表大会论文汇编》2007年
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泛素连接酶hHrd1在帕金森病大鼠模型中脑的表达及其意义

牛朝诗  杨艳艳  
【摘要】:背景泛素蛋白酶体通路是真核细胞内降解调节因子等短寿蛋白的重要途径,它参与细胞内很多重要的生理生化过程,如 DNA 修复、细胞周期的运转、信号传递、抗原的呈递、蛋白的跨膜定位等。近年发现泛素-蛋白酶体系统可能与神经变性疾病的病理过程有关,认为泛素-蛋白酶体系统的损害造成细胞内的异常蛋白质聚集,异常聚集的蛋白质造成神经元的凋亡,可能是帕金森病 (Parkinson's Disease,PD)多巴胺能神经元缺失的机制。目的 (1)制作帕金森病大鼠模型,并以中脑多巴胺含量及超微结构的变化鉴定;(2)观察此模型学习记忆能力的变化;(3)定位定量检测泛素连接酶 hHrd1在 PD 模型中脑的表达,并探讨其意义。方法 (1)应用立体定向仪,经大鼠黑质和内侧前脑束两靶点微量注射6-OHDA,制作帕金森模型,2周后阿扑吗啡腹腔注射,筛选成功模型。毛细管电泳法测定 PD 模型中脑多巴胺含量,透射电镜观察黑质区域超微结构的变化。(2)分别在术后一月和术后三月用 Morris 水迷宫检测模型学习记忆障碍;(3)免疫组化检测泛素连接酶 hHrd1在 PD 模型中脑的表达, Western blot 定量分析。结果(1)注射6-OHDA 到黑质和内侧前脑束双靶点,通过大鼠旋转实验测试,造模成功率为68%,损毁侧多巴胺含量明显减少,黑质神经元数目明显减少,线粒体肿胀,粗面内质网囊性扩张、脱颗粒,髓鞘扩张。(2)PD 模型鼠寻找平台的游泳距离明显增加,且呈时间依赖关系。(3) 泛素连接酶 hHRD1在 PD 模型中呈高表达,且呈区域性,如黑质、红核、中缝核及缰内侧核呈强阳性。结论黑质和内侧前脑束双靶点损毁制作 PD 大鼠模型的成功率高,病理生化变化与单靶点模型类似, 还表现出类似 PD 病人的学习记忆障碍。泛素连接酶 hHRD1在 PD 模型中高表达,揭示泛素蛋白酶体系统功能异常与 PD 发病过程有着极其密切的关系。异常蛋白的沉积可能造成泛素连接酶反应性升高,泛素连接酶有可能通过清除异常蛋白对多巴胺能神经元有保护作用。

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