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靶向甲基化阅读机制在白血病中的治疗意义

周密  周匡果  成玲  黄亮  袁卫平  周剑峰  
【摘要】:白血病中的相关基因高甲基化已在很多研究中报道,传统的DNA甲基转移酶抑制剂非特异性地抑制了甲基化酶的活性,有较强的副作用,因此寻找打靶精确和副作用小的表观治疗方法是肿瘤学领域的难点之一。MBD2蛋白是识别特定DNA甲基化信息的重要媒介,靶向阻断MBD2的读取功能,可重新激活被甲基化沉默的肿瘤抑制基因,是干预DNA甲基化调控的新思路。由于MBD2结合的甲基化基因是特异的,不是随机的,靶向该蛋白只会影响特定基因的表达调控。在我们的前期研究中,利用MBD2敲除小鼠,通过逆转录病毒构建T-ALL小鼠白血病模型,发现MBD2敲除后能延缓白血病小鼠的生存期,并提高其存活率和生存状态。其作用机制在于:敲除MBD2阻断了特定基因的甲基化读取功能,使白血病中高甲基化的肿瘤抑制基因表达上升,并影响白血病相关通路下游靶分子和关键基因的表达水平,从而延缓白血病的发生发展。因此,靶向甲基化阅读器MBD2,可能为治疗白血病提供新的切入点,为高效低毒地治疗血液肿瘤开辟新的方向。

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