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Cytotoxic Elimination of Chemoresistant Pancreatic Cancer StemCells by Combined Inhibition of RON and mTOR Signaling Pathways

曾军英  胡兴  皮建辉  
【摘要】:Pancreatic cancer stem cells(PCSC) are a heterogeneous population with unique cellular phenotypes and tumorigenic activities.The expansion of PCSC is the major pathogenic factor contributing to cancer initiation,drug resistance,and metastasis.We have previously demonstrated that PCSC selectively expressing CD24,CD44,and ESA surface markers(pCSC~(+24/44/ESA))processes self-renewal capability with sustained expression of the RON receptor tyrosine kinase.Antibody-directed delivery of chemotherapeutic agents using RON as the targeting moiety could show therapeutic effect on PCSC~(+24/44/ESA).However,a significant number of PCSC~(+24/44/ESA) are resistant to the cytotoxic effect elicited by chemoagents.Thus,novel strategy that is effective in killing pcsc~(+24/44/ESA) is urgently needed to overcome CSC drug resistance and to show therapeutic significance.Using pCSC~(+24/44/ESA) derived from pancreatic cancer L3.6pl as the model,we demonstrated in vitro that the combined inhibition of RON and mTOR pathways are highly effectively in killing and eliminating PCSC+24/44/ESA.The therapeutic effectiveness was achieved by using small molecule inhibitors BMS-777607(highly specific RON with ICso of 1.3 nM) and AZD8055(a specific and ATP-competitive mTOR inhibitor with Ic50 of 0.8 nM),respectively.Treatment of L3.6pl cells with BMS-77067 caused moderate cell growth inhibition and induced extensive polyploidy with multiple chromosome accumulation.Cell cycle analysis revealed that although affected cells were blocked at pro-metaphase and failed to undergo cytokinesis.These cells were alive and can antagonize chemoagent-induced cytotoxic effect.However,pCSC~(+24/44/ESA) were even more resistant to BMS-777607-induced growth inhibition and polyploid activities.Such observations promoted us to screening signaling pathways that are important for CSC growth.Among eight pathways analyzed using individual specific inhibitors,we identified mTOR as a molecule essential for CSC cell survival.Inhibition of mTOR activities by AZD8055 in combination with BMS-777607 not only prevents the formation of polyploid cells but also induce apoptotic death of pCSC~(+24/44/ESA).Significantly,the combined treatment almost completely eliminated pcsc~(+24/44/ESA) with viable cells less than 5%.We concluded from this study that sustained RON expression and activation of mTOR pathway are essential in pCSC+24/44/ESA growth and survival.The combined targeting of RON and mTOR is an effective strategy to kill and to eliminate pancreatic CSC.

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