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Cyclin D1 is a Mediator of Gastrointestinal Stromal Tumor KIT-independence

Nan Ni  Rui Zuo  Weihao Zhuang  Meijun Zhu  Anastasios Kyriazoglou  Duolin Wu  Grant Eilers  George D.Demetri  Haibo Qiu  Adrian Marino-Enriquez  Jonathan A.Fletcher  Wen-Bin Ou  
【摘要】:Purpose: Oncogenic KIT or PDGFRA tyrosine kinase mutations are compelling therapeutic targets in most gastrointestinal stromal tumors(GISTs),and the KIT/PDGFRA inhibitor,imatinib,is therefore standard of care for patients with metastatic GIST.However,some GISTs lose expression of KIT oncoproteins,and therefore become KIT/PDGFRA-independent and are consequently resistant to KIT/PDGFRA-inhibitor drugs.We identified distinctive biologic features in KIT-independent,imatinib-resistant GISTs as a step towards identifying drug targets in these poorly understood tumors.Experimental Design: We developed isogenic GIST lines in which the parental forms were KIT oncoprotein-dependent,whereas sublines had loss of KIT oncoprotein expression,accompanied by markedly downregulated expression of the GIST biomarker,protein kinase C-theta(PRKCQ).Biologic mechanisms unique to KIT-independent GISTs were identified by whole transcriptome sequencing,immunoblotting,co-immunoprecipitations,gene knockdowns and expression constructs,RT-qPCR,dual-luciferase assays,and proliferation and apoptosis assays.Results: Transcriptome sequencing showed that cyclin D1 expression was undetectable in two of three parental KITdependent GIST lines,whereas cyclin D1 expression was high in each of the KIT-independent GIST sublines.Cyclin D1 inhibition in KIT-independent GISTs had anti-proliferative and pro-apoptotic effects,associated with Rb activation and p27 upregulation.PRKCQ,but not KIT,was a negative regulator of cyclin D1 expression,whereas JUN and Hippo pathway effectors YAP and TAZ were positive regulators of cyclin D1 expression.Conclusion: PRKCQ,JUN and the Hippo pathway coordinately regulate GIST cyclin D1 expression.These findings highlight the roles of PRKCQ,JUN,Hippo and cyclin D1 as oncogenic mediators in GISTs that have converted,during TKItherapy,to a KIT-independent state.Inhibitors of these pathways could be effective therapeutically for these now untreatable tumors.

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