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《中国生物化学与分子生物学会第十二届全国会员代表大会暨2018年全国学术会议摘要集》2018年
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难靶蛋白质的创新药物发现:基于翻译后修饰的化学仿生调控

乐立艳  孙中雅  张元元  万伟  张豪  罗成  
【摘要】:在大量潜在的药物干预靶标之中,能够被化合物探针或药物有效靶向干预的确极其有限,存在着大量的"化学探针尚未可及"蛋白,其动态调控机制和功能的深入研究受到了极大的限制。而近年来得到广泛研究的蛋白质翻译后修饰,可以对蛋白质的结构和功能实现高效、特异、动态的精细调控,为难靶蛋白质化学探针的发现提供了可供借鉴和模仿的全新思路和策略。我们采用化学仿生动态调控策略,基于蛋白质翻译后修饰,针对RAS超家族和自噬相关蛋白等难靶蛋白质开展动态修饰化学探针发现。综合运用药物设计、化学生物学和药物化学等多学科交叉手段,我们分别获得首个自噬标志蛋白LC3的占据乙酰化位点的不可逆化学探针和首个RAS超家族的Rho亚家族的占据磷酸位点的不可逆化学探针,并获得它们的高分辨率复合物晶体结构。进而使用获得的探针开展化学干预研究,揭示这些靶标的全新功能和机制。我们的研究为攻克难靶蛋白质化学探针开发困难这一瓶颈问题,提供创新性的研究策略和化学生物学研究新模式,具有科学示范价值。为揭示难靶蛋白质的翻译后修饰功能、动态调控机制及其在疾病中的功能提供化学探针,加速动态修饰与分子靶向药物发现之间的桥梁,为开发具有自主知识产权的创新药物奠定基础。

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