海洋微生物中活性次级代谢产物的研究

【摘要】：特殊的生态环境孕育了特殊的生物多样性,而特殊的生物多样性往往孕育着特殊的化学多样性和生物活性的多样性。海洋微生物因其生存环境的差异性、物种竞争性以及物种自身受环境的影响而不断进化,使得同属或者同种之间的微生物的基因表达会产生稳定的差异,其结果可以产生结构多样性的次级代谢产物,为人类发现药物先导化合物提供了重要资源。本课题组经过多年的积累,集成了菌株排重、活性筛选、化学筛选及基因筛选等新技术,从海洋不同生境来源的微生物中筛选获得一批能够产生新颖结构的活性菌株,采用活性追踪分离方法,从活性菌株中共发现600余个结构新颖的活性化合物。本文重点介绍新近从南极深海和海绵来源的三株真菌活性次级代谢产物的研究工作。从南极深海来源的Penicillium crustosum PRB-2中发现了含有高度氧化的、罕见的3,3a,9,9a-tetrahydro-1H-furo[3,4-b]chromen-1-one结构母核的新骨架化合物Penilactone A、B,通过X-ray单晶衍射确定其绝对构型,证实它们具有相反的绝对构型,其仿生全合成研究已经被澳大利亚小组完成,并运用~(13)C同位素饲喂实验阐明了该类化合物的生合成途径。从采自西沙群岛附近海域的海绵样品Xestospongia testudinaris XS-28中真菌Stachybotrys chartarum HDN10-123中,发现1个具有HIV病毒抑制活性(EC_(50)=8.4μM)的新的混源萜类化合物,其作用靶点为HIV病毒的逆转录酶,能较好的抑制非核苷类逆转录酶抑制(NNRTIs)耐药的HIV病毒株的复制;从海绵样品Agelas aff.Nemo echinata的真菌Aspergillus flavus HDN10-125发现了新骨架多稠环的环匹阿尼酸类似物,采用各种波谱技术、X-射线单晶衍射方法以及计算量子化学确定了它们的绝对构型。上述研究为天然产物化学研究提供了新的化学结构类型和抗HIV病毒活性模板化合物。