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《华东六省一市生物化学与分子生物学会2008年学术交流会论文摘要汇编》2008年
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重组骨形态发生蛋白-7治疗肾纤维化的作用机制

迟名峰  韩金祥  王世立  
【摘要】:骨形态发生蛋白-7是一种多功能细胞因子,与相应受体结合后经信号转导发挥作用,受多种拮抗剂和激动剂的调控。肾问质纤维化是多种肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径和主要病理基础。在多项慢性肾脏疾病动物模型的研究中,发现给予重组骨形态发生蛋白-7能够抑制或逆转肾小管间质纤维化,改善肾功能。关于BMP-7的抗纤维化机制尚不完全清楚,目前认为外源性BMP-7的应用补充了内源性BMP-7的不足从而发挥抗纤维化作用。多项试验表明BMP-7在肾脏中的主要目标是肾小管上皮细胞(Tubular epitheliaI cells,TECs),BMP-7可能通过以下四个方面发挥抗纤维化作用。①维持TECs表型:多种动物模型显示BMP-7通过阻止TGF-β1介导的对TECs极性的破坏从而维持TECs处在一个成熟和有功能的状态。近端小管上皮细胞与单核细胞相互作用后可以合成TGF-β_1,BMP-7可促进近端小管上皮细胞分泌透明质烷结合单核细胞,防止两者之间的接触,减少TGF-β_1的生成。②逆转EMT:EMT在肾纤维化发生及发展中的作用日益受到重视。肾脏细胞受损后,受损的TECs经EMT转化为成纤维细胞,成纤维细胞进一步转变为肌成纤维细胞,过度产生细胞外基质(extracellular matrix,ECM),参与肾间质纤维化。Zeisberg等证实BMP-7可逆转TGF-β_1诱导的EMT,EMT的逆转使肾小管的动态平衡恢复和肾功能改善。在肝纤维化过程中也发现了BMP-7能抑制EMT改善肝功能。BMP-7逆转EMT与TGF-β_1的水平无关。③减少ECM:BMP-7抑制TGF-β_1对纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)的上调,维持纤溶酶原激活物(plasminogen activator,PA)的表达,减少TGF-β_1诱导的ECM蓄积。BMP-7还能上调MMP-2的表达,增加ECM的降解。④抗炎症作用:除了对抗TGF-β1的作用外,BMP-7还可以抑制促炎症因子的释放,减少炎症细胞的浸润,减轻间质纤维化。BMP-7抑制系膜细胞中IL-1-β诱导的单核细胞趋化蛋白(monocyte chemoattractant protein,MCP-1)的表达。BMP-7还可减少肿瘤坏死因子-α(TNF-α)介导的前炎症细胞因子如IL-6、IL-1-β、IL-8、MCP-1、ET-2等的mRNA在近曲小管上皮细胞的表达,减少炎症因子的生成。

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