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氧化应激通过NRF2/ARE信号通路上调CTLA-4的表达造成免疫抑制

肖裕  郑永唐  
【摘要】:研究背景:能量代谢,炎症反应等正常的生物学过程会对细胞产生氧化应激,而氧化应激的失衡则与多种人类疾病密切相关。许多研究表明失衡的氧化应激会削弱免疫系统的功能,但氧化应激对免疫系统调节作用的分子机制仍不清楚。CTLA-4是人类免疫系统的主要免疫检查点受体之一,虽然针对CTLA-4的抗体治疗在临床上取得了成功,CTLA-4的转录调控机制的研究却非常有限。CTLA-4的表达调控决定了其表达量以及表达的时空特点,因而对于调节T细胞Treg的功能有重要的影响。研究目的 :本研究阐明氧化应激调控CTLA-4表达从而影响调节T细胞Treg功能的分子机制,为干预代谢来调节免疫系统的功能提供依据和方法。方法 :1.利用生物信息方法和ENCODE数据库,分析CTLA-4的转录调控区序列特征;2.过氧化氢H_2O_2和叔丁醇过氧化氢(TBHP)刺激细胞和小鼠,模拟体内氧化应激,建立氧化应激细胞模型和动物模型;3.运用细胞流式,免疫荧光染色以及染色质免疫共沉淀技术检测氧化应激后的细胞、野生型C57/BL小鼠和NRF2~(-/-)型C57/BL小鼠中NRF2/ARE激活情况,CTLA-4的表达情况以及其它免疫指标;4.构建报告基因,细胞内验证CTLA-4抗氧化应激元件(Antioxidant Response Element, ARE)的功能。结果 :1.过氧化氢H_2O_2和叔丁醇过氧化氢(TBHP)刺激后,T细胞系Jurkat的氧化应激水平升高,同时CTLA-4的表达也随之增加;2.注射TBHP的野生小鼠C57/BL体内的氧化应激水平升高, NRF2/ARE信号通路激活,CTLA-4的表达显著升高;3.染色质免疫共沉淀实验表明,NRF2复合物会结合到CTLA-4上游的ARE元件上;4.利用CTLA-4上游的ARE元件构建eGFP报告基因以及荧光素酶报告基因能够响应氧化应激, CTLA-4的ARE调控区具有很强的调控活性;5.由于缺失NRF2蛋白,NRF2~(-/-)小鼠的体内的氧化应激显著高于野生型小鼠,但CTLA-4表达却比野生型小鼠显著降低,说明CTLA-4的表达主要依赖于NRF2。结论 :本研究阐明了氧化应激在细胞水平和动物水平上均可上调CTLA-4的表达,从而造成免疫抑制,同时证明了NRF2是CTLA-4的主要转录因子,我们的结果表明氧化应激可以调节免疫系统功能,发现了代谢调控免疫系统功能的一种分子机制。

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