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登革病毒通过IL-10非依赖性方式抑制NOS2表达介导抗体依赖增强感染

黄新伟  李多  赵玉娇  孙强明  
【摘要】:登革热病毒(DENV)是一种蚊媒病毒,在超过100多个国家中,尤其是亚洲和拉丁美洲,引起了巨大的公共卫生问题。据估计,每年有超过5000万人感染登革热病毒。一般认为登革热病毒感染的抗体增强效应(ADE)参与登革出血热(DHF)和登革休克综合症(DSS)等重症疾病的免疫发病机制。目前普遍认为,登革热病毒的抗体依赖增强感染是导致重或死亡的最主要原因,而对于重症登革热患者的发病机制研究尚不充分。体外THP-1细胞模型的研究提出了DENV ADE感染的假说,即DENV ADE感染时,一方面能够通过负反馈调节RIG/MDA5,抑制一型干扰素的产生,从而降低细胞内的抗病毒基因表达,如NOS2;另一方面,抗体与Fc受体的结合能够增强IL-10的表达,从而抑制IFN的进一步产生。该假说虽然被普遍接受,但是与一些体内及体外研究结果不符:例如,DENV通过直接或ADE感染单核细胞后,在IFN分泌水平上并没有变化;另外,直接或ADE感染单核细胞释放IL-10的量主要取决于宿主细胞的基因型,与感染方式不相关。这些研究结果提示,一种不依赖于IFN和IL-10作用的普遍的DENV抗体依赖增强机制的存在。本研究中,我们通过一型干扰素缺陷单核细胞株K562建立的DENV ADE模型,体现出了内部ADE增强作用,即亚中和抗体的结合不仅仅促进病毒进入细胞的过程,而且能够显著增加病毒在胞内的增殖。进一步的分析显示,ADE组和直接感染组中确实存在RIG-I和MDA5表达的差异,其随后的NF-κB和IRF-1信号分子的激活也存在显著差异,从而导致最终的抗病毒效应分子NOS2表达异同。通过对NOS2的功能抑制,我们发现K562细胞中的ADE现象主要取决于NOS2的表达调控,而NOS2的转录也恰受到RIG-I/MDA-5-NF-κB-IRF-1通路的调控。此外。通过CRISPR/CAS 9系统,成功构建了IL-10敲除细胞系,该细胞系仍能重现野生型中的ADE感染现象,证明了IL-10对于DENV ADE感染的非依赖性。因此,在K562细胞中,我们发现了一条不依赖于一型干扰素途径的登革热抗体依赖增强机制,即DENV ADE通过下调RIG-I/MDA-5—NF-κB-IRF-1信号通路,降低天然抗病毒基因NOS2的表达,从而促进病毒在胞内合成。该研究将有助于加深我们对DENV ADE感染的复杂性的认知,并为重症登革热疾病的治疗提供潜在的靶点。

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