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《第六届全国优生科学大会论文汇编》2006年
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广东瓜氨酸血症Ⅱ型患者SLC25A13基因的一种新突变

郭奕斌  孟亚仙  李晓瑜  杜敏联  
【摘要】:瓜氨酸血癌Ⅱ型为 SLC25A13基因突变引起线粒体天冬氨酸谷氨酸载体蛋白--柠檬素(citrin)缺乏,导致肝脏精氨酰琥珀酸合成酶(ASS)活性降低,从而引起患者肝中尿素循环受阻,血、尿及脑脊液中瓜氨酸、氨的水平显著升高, 临床表现为高氨血症.现已阐明,柠檬素缺乏可引起成人迟发Ⅱ型瓜氨酸血症(CTLN2)和新生儿肝内胆汁瘀积症 (NICCD).NICCD 是近年来发现的一种以黄疸、肝功能异常为突出临床表现的遗传性代谢病.该病仅发生于父母双方都携带此致病基因的后代,属常染色体隐性遗传(AR).本病最先是在日本发现的,除日本报道较多外,其他国家仅偶见报道.但近年来在我国尤其是华南四省区(广东、广西、湖南和香港)并不罕见,在群体中,致病基因携带率竟高达1/48.作为一种线粒体溶质载体蛋白,柠檬素在糖有氧分解、糖异生、尿素循环以及蛋白质和核苷酸的合成过程中均起重要作用, 因此其缺陷可导致复杂多样的代谢紊乱.为了研究中国 NICCD 患者中 SLC25A13基因的突变情况,为今后产前/种植前诊断等打下基础.我们应用干血滤纸片 PCR 法直接扩增 SLC25A13基因的突变热点 Exons 6、9、16、17,并用变性高效液相色谱(DHPLC)分析法快速筛检各个待测 DNA 片段,对出现异常峰形的样品再用 PCR 产物直接双向测序法进行 DNA 序列精确分析.PCR-DHPLC 筛检结果显示, 这个患儿及其父母均有一异常峰形;DNA 序列分析显示,患儿的 SLC25A13基因的 Exon9发生了851 del4纯合突变,突变部位在 cDNA 第850bp 的 C 后缺了“GTAT”四个碱基,导致原第284位编码精氨酸的密码子及其后的所有密码子都发生移位, 并在第286位提前遇上终止密码 TAG,导致肽链从675氨基酸缩短至285个,比正常的柠檬素蛋白少了整整390个,从而使婴儿(患儿为7.5个月男婴,因发现皮肤和巩膜黄染而就诊)患上严重的Ⅱ型瓜氨酸血症.该患儿为这一突变的纯合子,而其父母均为这一突变的杂合子.说明患儿发病的根源是由其父母共同遗传下来的.本研究还说明 PCR-DHPLC 和 DNA 序列分析技术是检测瓜氨酸血癌Ⅱ型 SLC25A13基因突变的有效方法.所检851 del 4纯合突变为国内研究人员首次独立检测并报道的新突变.

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