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苯并(a)芘时序性作用致HELF细胞周期关卡阻滞的机制初探

严丽萍  陶茂萱  
【摘要】:目的:苯并(a)芘(BaP)与人类多种肿瘤的发生有密切关系,本论文研究较低遗传毒性剂量的BaP对人胚肺成纤维细胞(HELF细胞)的周期动力学的影响,并从细胞周期蛋白降解和关卡调控蛋白激活的角度对其机制进行初探。方法:0.5%血清饥饿培养48h,10%血清再刺激培养获得处于各细胞周期时相的HELF细胞;以2、10和50μmol/LBaP针对同步于各期的HELF细胞作用4h,采用流式细胞术分析BaP作用后12hHELF细胞周期分布的改变;WesternBlotting蛋白印迹法分析细胞周期调控蛋白cyclins、p53、p21、p16、Rb和E2F-1在细胞同步化以及在BaP作用下表达的改变。结果:血清饥饿能较好地同步细胞于G0期,血清生长因子再刺激能够使细胞较为同步地再进入细胞周期,同时出现Cyclins顺序表达。根据RB蛋白磷酸化的时间和流式细胞术结果,确定细胞G1/S转换点(R点)为血清再刺激后12h左右,之前的细胞处于G1早期;16~20h大量细胞处于S期;再刺激后20~24h大量细胞进入G2期。10μmol/LBaP对处于G0期细胞作用引起G2期之前的周期延迟,对G1期细胞作用引起G1期阻滞,对S期作用引起G2期阻滞,对G2期作用引起G1和G2期的阻滞。BaP针对G1早期作用后CyclinD明显下降,cyclinB在BaP针对G2期作用后有一定程度的增加。RB蛋白在BaP针对S期作用后蛋白水平明显下降。而p53和p21蛋白在BaP作用的三个时间段均可见表达增加。结论:BaP对HELF细胞的毒性具有非细胞周期依赖性,针对不同时相作用,BaP顺序激活了G1和G2两种周期关卡监控机制,并产生相应的周期阻滞效应。p53和p21是介导BaP致G1和G2期周期阻滞的关键蛋白,cyclinD降解是G1期阻滞的原因之一。

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