法尼基蛋白转移酶生物学特性及抑制剂研究
【摘要】:Ras蛋白合成后必须在羧基端的保守序列半胱氨酸残基上(在哺乳动物Ras P~(21)蛋白的第186位)进行异戊二烯化修饰才能发挥其生物学活性。以前的研究表明,甲羟戊酸通路中的中间产物一法尼基焦磷酸盐是异戊二烯基的供给体,使用甲羟戊酸通路阻断剂可抑制Ras癌基因的转化特性。然而,甲羟戊酸是许多代谢终产物的前体,这些终产物又是哺乳动物所必须,如多萜醇、泛醌、血色素A和胆固醇。甲羟戊酸通路阻断势必带来许多不良影响。因此,阻断Ras蛋白翻译后修饰的过程可能是一较理想的途径。法尼基蛋白转移酶(FPTase)是近年发现的与Ras蛋白异戊二烯化修饰密切相关的一种必需酶。经过这种修饰的Ras蛋白与细胞的信息传递或肿瘤发生有关。在研究中,我们从猪肾上皮细胞LLC-PK1、人肺腺癌A549细胞和人胰腺癌MIAPaCa--2中部分纯化或纯化法尼基蛋白转移酶。对此酶生物学特性进行了研究,发现法尼基蛋白转移酶属于金属蛋白酶,其活性要求二价离子Mg~(2+)或Zn~(2+)、巯基保护剂、DTT以及一定的pH,且与反应时间和酶浓度呈线性关系,对底物呈现饱和作用,正常哺乳动物细胞和肿瘤细胞中均存在,但在人体肿瘤细胞中的活性较正常细胞高。同时,我们观察了单萜类化合物:d-宁烯;姜黄素衍生物:TD-Ⅰ和TD-Ⅱ;多酚类化合物:鞣质和SMD以及维甲酸衍生物RAD对法尼基蛋白转移酶活性的影响。研究发现:d-宁烯、姜黄素衍生物和鞣质均有较强的抑制法尼基蛋白转移酶活性的作用,以鞣质为最强,SMD和维甲酸衍生物对此酶活性无明显影响。我们的结果提示多酚羟基类化合物可能是法尼基蛋白转移酶抑制剂的一个新的来源。同时实验也表明,体外法尼基蛋白转移酶抑制实验可能是筛选与Ras癌基因有关实体肿瘤抑制剂的一条有效的途径,并不影响甲羟戊酸通路。
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