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《2009年脂质代谢与器官损害国际学术研讨会论文摘要集》2009年
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高尔基体alpha-甘露糖苷酶Ⅱ介导的SCAP异常糖基化:炎症状态下血管平滑肌细胞泡沫化的潜在新机制

叶强  陈压西  雷寒  John F.Moorhead  Zac Varghese  阮雄中  
【摘要】:目的我们在过去的实验中已经证明:炎症反应可以通过增加外源性胆固醇摄入和新生胆固醇合成来促进外周细胞,如血管平滑肌细胞(VSMCs)及肾小球系膜细胞(HMCL),形成泡沫细胞。固醇调控元件结合蛋白(SREBPs)裂解激活蛋白(SCAP)是细胞内胆固醇敏感器,是调控低密度脂蛋白受体(LDL receptor)和3-羟甲基戊二酸单酰CoA还原酶(HMGCoA reductase)表达的上游重要分子,在维持细胞内胆固醇稳态平衡中起重要作用。本研究的目的在于(ⅰ)观察炎症反应是否增加SCAP的糖基化修饰导致其从内质网异常逃逸至高尔基体以及(ⅱ)高尔基体alpha-甘露糖苷酶Ⅱ(alpha-mannosidaseⅡ)是否参与SCAP的糖基化修饰。材料和方法用油红O染色法检测不同处理条件下平滑肌细胞内脂质的沉积情况,酶学法检测不同处理条件下平滑肌细胞内总胆固醇(TC),游离胆固醇(FC)和胆固醇酯(CE)的水平;提取细胞总RNA,应用实时荧光定量PCR(Real-timePCR)技术检测LDL receptor、SREBP2、SCAP、alpha-mannosidaseⅡmRNA水平;应用Western blot技术检测LDL receptor、SREBP2、SCAP蛋白表达,应用免疫细胞化学法检测alpha-mannosidaseⅡ蛋白表达;进一步应用激光共聚焦定位分析技术检测SCAP从内质网向高尔基体转位情况。结果生理状态下,当加载低密度脂蛋白(LDL)时,平滑肌细胞内胆固醇水平升高,反馈性抑制细胞LDLreceptor、SREBP2、SCAP mRNA水平和蛋白表达,同时高尔基体alpha-mannosidaseⅡmRNA水平和蛋白表达也受到抑制,SCAP被锁定在内质网膜,细胞内胆固醇处于稳态平衡。然而,炎症反应打破了上述平衡,即使在高浓度胆固醇状态下,SCAP仍然能运载SREBP2从内质网转位到高尔基体,促进LDL receptor异常高表达、增强LDL在细胞内聚集,同时高尔基体alpha-mannosidaseⅡmRNA水平和蛋白表达也被上调。进一步,我们应用alpha-mannosidaseⅡ特异性抑制剂苦马豆碱(Swainsonine)干预后发现:炎症反应诱导的LDL receptor、SREBP2、SCAP表达上调被苦马豆碱显著抑制,细胞内胆固醇沉积明显减少,激光共聚焦分析技术也发现炎症反应诱导的SCAP异常转位明显减少,提示炎症状态下alpha-mannosidaseⅡ可能介导了SCAP的糖基化修饰,导致其在内质网与高尔基体间异常循环,同时由于苦马豆碱的特异性抑制效应,高尔基体alpha-mannosidaseⅡmRNA水平和蛋白表达反馈性上调。结论炎症状态下细胞内胆固醇敏感器SCAP发生糖基化修饰,导致其不受细胞内胆固醇浓度的负反馈调控,从内质网异常转位到高尔基体,启动LDL receptor等下游靶基因表达,胞内胆固醇浓度增加,泡沫细胞形成,其可能机制是,炎症反应增强了高尔基体alpha-mannosidaseⅡ对SCAP的糖基化修饰,导致其生物学功能异常,最终在内质网与高尔基体间异常循环,这可能是炎症状态下平滑肌细胞泡沫化的潜在新机制。

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