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《2018年中国生理学会运动生理学专业委员会会议暨“科技创新与运动生理学”学术研讨会论文集》2018年
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胰岛素信号通路与糖尿病认知功能障碍研究进展

邢晓蕊  张赛  梅佳顺  何玉秀  
【摘要】:胰岛素主要是由胰腺β细胞分泌的降糖激素,可以通过血液循环流经全身,通过上调葡萄糖转运蛋白的表达,增加神经、肌肉和脂肪等组织对葡萄糖的摄取利用,达到降血糖的目的。此外,胰岛素还可在脑内产生,并作为一种神经营养因子来调节代谢及维持突触功能等。当胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗发生时,机体可出现糖尿病。糖尿病是一种非传染代谢性疾病,在全球范围内发病率持续升高,且可以导致众多并发症。其中,糖尿病中枢神经系统并发症会导致脑神经生理结构及认知功能改变。神经影像学可以发现糖尿病脑组织出现白质高信号、梗塞和海马萎缩等现象;流行病学研究显示糖尿病作为痴呆发生的独立危险因素,会大大增加痴呆的发生率;病理学研究证明中枢胰岛素抵抗是阿尔兹海默症发病的重要诱发因素。尽管通过分子生物学、神经生理学、组织病理学及行为学等检测手段均可发现糖尿病脑组织结构及功能异常,但其发病机制目前尚无定论,同时也缺乏有效的治疗手段。糖尿病患者临床表现出海马依赖性的认知功能障碍,称为糖尿病认知功能障碍。海马作为调控机体学习记忆的重要脑区,胰岛素受体表达丰富且对胰岛素变化非常敏感。近年来研究发现糖尿病认知功能障碍与中枢胰岛素信号通路障碍有着密切的关系。胰岛素信号通路是受到机体的严格调控的。胰岛素与其受体结合后,可以磷酸化胰岛素受体底物(Insulin Receptor Substrates,IRSs)等蛋白的酪氨酸位点,进而激活下游PI3K/Akt和MAPK/ERK等信号通路。其中,IRSs作为一种船坞蛋白,可以结合具有SH2结构域的蛋白。许多诱发胰岛素抵抗的因子都是通过IRSs蛋白激酶来影响胰岛素信号转导的。其中IRS-1(Insulin Receptor Substrate-1,IRS-1)和IRS-2(Insulin Receptor Substrate-2,IRS-2)是主要的IRSs蛋白激酶靶点。在长时间的胰岛素刺激下,来自胰岛素信号通路中的m TOR/S6K1等分子可以以负反馈的方式调节IRSs的功能。糖原合成激酶3(Glycogen Synthase Kinase 3,GSK-3)作为胰岛素通路下游信号分子,可以通过磷酸化IRS-1的Ser332位点来降低胰岛素效应。胰岛素则可以通过刺激PKB磷酸化来抑制GSK-3活性。研究显示,在糖尿病患者的体内GSK-3活性提高,若其活性出现下降,则可以增加胰岛素介导的葡萄糖摄取和糖原合成。动物研究发现,GSK-3α敲除小鼠胰岛素敏感性增强。在2型糖尿病小鼠模型中,海马和大脑皮层中p-Ser9 GSK3β和p-Ser21 GSK3α表达下调,p-Ser731 IRS-2和p-Ser473 Akt表达上调,同时出现树突棘密度下降和β淀粉样蛋白(Amyloidβ,Aβ)沉积的现象。其中,Aβ是由淀粉样前体蛋白经淀粉样途径生成的一种具有神经毒性的蛋白,在糖尿病和阿尔兹海默症脑组织中表达增高。Aβ可由胰岛素降解酶降解。当体内胰岛素水平升高时,胰岛素与Aβ竞争胰岛素降解酶,导致Aβ降解减少进而出现沉积,影响认知功能。此外,持续升高的血糖会导致糖基化终产物(Advanced Glycation End Products,AGE)的产生,AGE的产生与糖基化终产物受体(Advanced Glycation End Products Receptor,AGER)的激活均可造成氧化应激,诱发炎症,导致神经元损伤及BBB功能障碍;而敲除其受体可以明显改善糖尿病大鼠神经元退行性改变。上述影响因素均会影响糖尿病患者的认知功能。因此,本文将主要阐述胰岛素信号通路与糖尿病认知功能障碍之间的关系。
【作者单位】:河北师范大学人体运动生物信息测评河北省重点实验室
【分类号】:R587.1;R749.1

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